Imunopatofisiologi Terkini Stroke Cerebrovascular Accident (CVA)

image

Stroke adalah suatu kejadian rusaknya sebagian dari otak. Terjadi jika pembuluh darah arteri yang mengalirkan darah ke otak tersumbat, atau jika robek atau bocor. Stroke, atau cerebrovascular accident (CVA), adalah hilangnya fungsi-fungsi otak dengan cepat, karena gangguan suplai darah ke otak. Hal ini dapat terjadi karena iskemia (berkurangnya aliran darah) dikarenakan oleh penyumbatan (thrombosis, arterial embolism), atau adanya haemorrhage (pendarahan).

Stroke iskemik yang biasanya disebabkan oleh diabetes menjadi mayoritas pada penderita stroke dan bisa mencapai 85 persen, sedangkan stroke pendarahan hanya 15 persen, tetapi stroke pendarahan dapat menyebabkan kematian pada 40 persen pasiennya. Yang perlu diperhatikan juga adalah stroke iskemik ringan yang gejalanya mirip stroke, tetapi akan hilang dengan sendirinya dalam 24 jam (transient ischemic attacks (TIA)). Hal ini terjadi karena penyumbatan pembuluh darah hanya terjadi sementara. Tetapi bagaimanapun, jika hal ini terjadi, maka kemungkinan terjadinya stroke berikutnya yang lebih berat dapat terjadi. Di Indonesia, stroke terjadi pada 12 dari 1.000 orang dan satu dari 7 pasien yang mengalami stroke akan meninggal.

Karenanya, daerah yang terkena stroke tidak dapat berfungsi seperti seharusnya. Gejala-gejalanya termasuk: hemiplegia(ketidakmampuan untuk menggerakkan satu atau lebih anggota badan dari salah satu sisi badan, aphasia (ketidakmampuan untuk mengerti atau berbicara), atau tidak mampu untuk melihat salah satu sisi dari luas pandang (visual field).

Stroke memerlukan tindakan darurat medis (medical emergency) pada masa emasnya (golden period) yang maksimum hanya berlangsung beberapa jam saja setelah terjadinya stroke. Hal ini diperlukan untuk mencegah terjadinya kerusakan tetap atau kerusakan yang lebih parah. Dan jika tidak ditangani, bahkan bisa mengakibatkan kematian. Stroke adalah penyebab ketiga terbesar kematian dan yang yang pertama dalam menyebabkan kecacatan pada dewasa di Amerika Serikat dan Eropa.

Faktor-faktor yang meningkatkan resiko terjadinya stroke adalah: usia, tekanan darah tinggi, stroke sebelumnya, diabetes, kolesteroltinggi, merokok, atrial fibrillation, migraine dengan aura, dan thrombophilia (cenderung thrombosis). Dari semua faktor-faktor tersebut yang paling mudah dikendalikan adalah tekanan darah tinggi dan merokok. 80 persen stroke dapat dihindari dengan pengelolaan faktor-faktor resiko.

image

PatofisiologiSunting

Hingga saat ini patofisiologi stroke merupakan studi yang sebagian besar didasarkan pada serangkaian penelitian,[18]terhadap berbagai proses yang saling terkait, meliputi kegagalan energi, hilangnyahomeostasis ion sel, asidosis, peningkatan kadar Ca2+ sitosolik, eksitotoksisitas,toksisitas dengan radikal bebas, produksiasam arakidonat, sitotoksisitas dengansitokina, aktivasi sistem komplemen, disrupsisawar darah otak, aktivasi sel glial daninfiltrasi leukosit.[19]

Pusat area otak besar yang terpapar iskemiaakan mengalami penurunan aliran darah yang dramatis, menjadi cedera dan memicu jenjang reaksi seperti lintasan eksitotoksisitas yang berujung kepada nekrosis yang menjadi pusat area infark dikelilingi oleh penumbra/zona peri-infarksi. Menurut morfologi, nekrosis merupakan bengkak selular akibat disrupsiinti sel, organel, membran plasma, dandisintegrasi struktur inti dan sitoskeleton.

Di area penumbra, apoptosis neural akan berusaha dihambat oleh kedua mekanisme eksitotoksik dan peradangan,[20] oleh karena sel otak yang masih normal akan menginduksi sistem kekebalan turunan untuk meningkatkan toleransi jaringan otak terhadap kondisi iskemia, agar tetap dapat melakukan aktivitas metabolisme. Protein khas CNS seperti pancortin-2 akan berinteraksi dengan protein modulator aktin,Wiskott-Aldrich syndrome protein verprolin homologous-1 (WAVE-1) dan Bcl-xL akan membentuk kompleks protein mitokondrial untuk proses penghambatan tersebut.

Riset terkini menunjukkan bahwa banyakneuron di area penumbra dapat mengalami apoptosis setelah beberapa jam/hari sebagai bagian dari proses pemulihan jaringan pasca stroke dengan 2 lintasan, yaitu lintasan ekstrinsik dan lintasan intrinsik.

Iskemia tidak hanya mempengaruhi jaringanparenkima otak, namun berdampak pula kepada sistem ekstrakranial. Oleh karena itu, stroke akan menginduksi imunosupresi yang dramatis melalui aktivasi berlebih sistem saraf simpatetik, sehingga memungkinkan terjadinya infeksi bakterial seperti pneumonia.

Eksitotoksisitas asam glutamat

Asam glutamat merupakan asam aminoneurotransmiter eksitatorial utama di otak, akan menumpuk di ruang ekstraselular dan mengaktivasi pencerapnya.[19] Aktivasi pencerap glutamat akan mempengaruhi konsentrasi ion intraselular, terutama ion Na+dan Ca2+. Peningkatan influx ion Na+ dapat membuat sel menjadi cedera pada awal mula terjadinya iskemia, namun riset menunjukkan bahwa sebagian besar kerusakan sel yang ditimbulkan oleh toksisitas asam glutamat saat terjadi iskemia lebih disebabkan oleh peningkatan berlebih influx ion kalsiumintraselular yang kemudian menimbulkan efek toksik.

Stres oksidatif

Sepanjang proses stroke, terjadi peningkatanradikal bebas seperti anion superoksida, radikal hidroksil dan NO. Sumber utama senyawa radikal bebas turunan oksigen yang biasa disebut spesi oksigen reaktif dalam proses iskemia adalah mitokondria. Sedangkan produksi senyawa superoksida saat pasca iskemia adalah metabolismeasam arakidonat melalui lintasan siklo-oksigenase dan lipo-oksigenase. Radikal bebas juga dapat diproduksi oleh sel mikroglia yang teraktivasi dan leukosit melalui sistem NADPH oksidase segera setelah terjadi reperfusi di jaringan iskemik. Oksidasi tersebut akan menyebabkan kerusakan lebih lanjut di jaringan dan merupakan molekulyang penting untuk memicu apoptosis setelah stroke iskemik.

NO umumnya dihasilkan dari L-argininadengan salah satu isoform NO sintase, dan merupakan kluster diferensiasi neuron di seluruh bagian otak dengan sebutan nNOS. Aktivasi nNOS memerlukankalsium/kalmodulin. Di sisi lain, ekspresi iNOS (bahasa Inggris: inducible NOS) terdapat di sel radang seperti sel mikroglia dan monosit. Kedua isoform nNOS dan iNOS memiliki peran yang merusak otak pada rentang waktu iskemia. Namun isoform yang ketiga eNOS (bahasa Inggris: endothelial NOS) memiliki efek vasodilasi dan tidak bersifat merusak.

Aktivasi pencerap NMDA saat iskemia akan menstimulasi produksi NO oleh nNOS. NO yang terbentuk akan masuk ke dalamsitoplasma dan bereaksi dengan superoksidadan menghasilkan sejenis spesi oksigen yang sangat reaktif yaitu peroksinitrita (ONOO-).

Pasca iskemia, kedua jenis spesi oksigen reaktif dan spesi nitrogen reaktif kemudian berperan untuk mengaktivasi beberapa lintasan metabolisme seperti radang,apoptosis, dan penurunan pasokan oksigenyang berdampak kepada peningkatan asam laktat melalui glikolisis anaerobik atauasidosis. Selain itu, akan tampak ekspresi geniNOS di sel vaskular maupun sel yang mengalami peradangan dan ekspresi genCOX-2 di sel saraf di area antara infark dan penumbra. Kedua gen radang ini akan meningkatkan kerusakan iskemik.

Peroksidasi lipid

Selain menghasilkan berbagai senyawa ROS,lintasan asidosis juga turut serta dalam proses sintesis protein intraselular. Peroksidasi lipid di membran sel yang menginduksi apoptosis terhadap neuron, akan menghasilkan senyawa aldehida yang disebut 4-hidroksinonenal (4-HNE) yang akan bereaksi dengan transporter membran seperti Na+/K+ATPase, transporter glutamat dan transporter glukosa.

Kerusakan di transporter membran, yang menyebabkan influx berlebih ion Ca2+ dan radikal bebas, lebih lanjut akan mengaktivasifaktor transkripsi neuroprotektif seperti NF-κB, HIF-1 dan IRF-1. Aktivasi faktor transkripsi ini akan menginduksi produksi sitokinaradang seperti IL-1, IL-6, TNF-α, kemokinaseperti IL-8, MCP-1, molekul adhesi sel seperti selektin, ICAM-1, VCAM-1 dan gen pro-radang lainnya seperti IIP-10.

Disfungsi sawar darah otak

Sawar darah otak yang merupakan jaringan endotelium di otak akan merespon kondisi cedera akibat stroke dengan meningkatkan permeabilitas dan menurunkan fungsi sawarnya, bersamaan dengan degradasilamina basal di dinding pembuluhnya. Oleh sebab itu, pada kondisi akut, stroke akan meningkatkan interaksi antara sel endotelial otak dengan sel ekstravaskular seperti astrosit, mikroglia, neuron, dengan sel intravaskular seperti keping darah, leukosit; dan memberikan kontribusi lebih lanjut pada proses peradangan, disamping perubahan sirkulasi kadar ICAM-1, trombomodulin, faktor jaringan dan tissue factor pathway inhibitor. Disfungsi endotelial yang menyebabkan defisiensi sawar darah otak, impaired cerebral autoregulation dan perubahan protrombotikdipercaya merupakan penyebab cerebral small vessel disease (SVD). Penderita (SVD) dapat mengalami infark lakunar, atau dengan disertai leukoaraiosis.

Dari 594 penderita stroke, leukoaraiosis ditemukan dalam 55,4% cerebral large vessel disease (LVD) atau ateroskeloris, 30,3% dalam SVD dan 14,3% dalam cardioembolic disease. Dalam pronosis LVD, leukoaraiosis memiliki kecenderungan ke arah grup stenosis intrakranial dengan 40,3% untuk grup intrakranial, 26,9% untuk grup ekstrakranial dan 45,5% untuk grup kombinasi keduanya. Tidak ditemukan korelasi antara leukoaraiosis dengan diabetes mellitus, hiperlipidemia,merokok, hipertensi dan penyakit jantung.

Infiltrasi leukosit

Di jaringan otak terdapat beberapa populasisel dengan kapasitas untuk mensekresisitokina setelah terjadi stimulasi iskemia, yaitu sel endotelial, astrosit, sel mikroglia danneuron.

Peran respon peradangan pasca iskemia dilakukan oleh sel mikroglia, terutama di area penumbra dengan sekresi sitokina proradang, metabolit dan enzim toksik. Selain itu, sel mikroglia dan astrosit juga mensekresi faktor neuroprotektif seperti eritropoietin,TGFβ1, dan metalotionein-2.

Terdapat banyak bukti yang menunjukkan peran leukosit terhadap patogenesis cedera akibat stroke seperti cedera di jaringan akibat reperfusi dan disfungsi mikrovaskular. Bukti-bukti tersebut dapat diklasifikasikan menjadi 3 bagian pokok yaitu,

terjadi akumulasi leukosit pasca iskemia hingga terjadi cedera jaringansimtoma iskemia direspon dengan peningkatan neutrofil. Dalam percobaan dengan tikus, rendahnya populasi neutrofil dalam sirkulasi darah menunjukkan volumeinfark yang lebih kecil.pencegahan adhesi sel antara leukosit dengan sel endotelial pada sawar darah otak, dengan antibodi monoklonal terbukti dapat memberikan perlindungan terhadap cedera akibat stroke.

Akumulasi sel T terjadi pasca iskemia,[24] dan diperkirakan merupakan penyebab terjadinya reperfusi. Sel T CD8 dapat menginduksi cedera otak dengan molekul dari granula sitotoksik. Sel TH1 CD4+ dengan sekresisitokina pro-radang termasuk IL-2, IL-12, IFN-γdan TNF-α dapat memperburuk efek yang ditimbulkan stroke, sedangkan Sel TH2 CD4+dengan sitokina anti-radang seperti IL-4, IL-5,IL-10 dan IL-13 lebih mempunyai peran protektif.

Pendarahan

Pada percobaan terhadap hewan kelinci, setidaknya sitokina TNF-α atau antibodinyaberperan atas terjadinya pendarahan setelah terjadi stroke iskemik yang diinduksi oleh klot. Dalam hal ini terjadi peningkatan prognosis terjadinya pendarahan dari 18,5% menjadi 53,3% dan peningkatan volumependarahan hingga 87%. Disamping itu, penggunaan tissue plasminogen activator(tPA) dengan dosis standar 3,3 mg/kg akan meningkatkan kemungkinan pendarahan dari 18,5% menjadi 76,5%, efek tPA ini dapat diredam dengan penggunaan antibodi anti-TNFα. Pemberian EPO setelah 6 jam serangan stroke akan memperburuk pendarahan yang diinduksi tPA dengan mediasi MMP-9, NF-κBdan interleukin-1 receptor-associated kinase-1(IRAK-1).

Pada hewan tikus, TNF-α akan menginduksi ekspresi MMP-9 yang menurunkan kadar protein dalam sawar darah otak sepertiokludin, dan meningkatkan permeabilitaspada pembuluh kapiler otak. MMP-9 kemudian memodulasi, Gelatinase A untuk membuka sawar darah otak. Pendarahan yang terjadi kemudian direspon tubuh dengan memproduksi urokinase-type plasminogen activator (uPA). Ekspresi MMP-9 juga dapat diinduksi oleh lipopolisakarida.

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s